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Nature Communications Band 13, Artikelnummer: 3365 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Die Heteroatom-beteiligte Lignin-Depolymerisation zur Herstellung heterozyklischer aromatischer Verbindungen ist für die Erweiterung des Produktportfolios und die Deckung der Nachfrage nach Mehrwert-Bioraffinerien von großer Bedeutung, stellt aber auch eine besondere Herausforderung dar. In dieser Arbeit wird über die Synthese von Pyrimidinen aus Lignin-β-O-4-Modellverbindungen, dem am häufigsten vorkommenden Segment in Lignin, berichtet, die durch NaOH durch eine Eintopf-Mehrkomponenten-Kaskadenreaktion vermittelt wird. Die Untersuchung des Mechanismus legt nahe, dass die Transformation durch NaOH-induzierte Deprotonierung der Cα-H-Bindung in β-O-4-Modellverbindungen beginnt und eine stark gekoppelte sequentielle Spaltung von CO-Bindungen, Alkoholdehydrierung, Aldolkondensation und dehydrierende Aromatisierung umfasst. Diese Strategie zeichnet sich durch eine übergangsmetallfreie Katalyse, einen nachhaltigen universellen Ansatz, keinen Bedarf an externen Oxidations-/Reduktionsmitteln und einen effizienten Eintopfprozess aus und bietet somit eine beispiellose Möglichkeit für die Synthese N-haltiger aromatischer heterozyklischer Verbindungen aus biologisch erneuerbaren Rohstoffen. Mit diesem Protokoll kann ein wichtiges marines Alkaloid-Meridianin-Derivat synthetisiert werden, was die Anwendbarkeit in der pharmazeutischen Synthese unterstreicht.

Die Erschöpfung fossiler Ressourcen und zunehmende Umweltbedenken haben zu einem großen Interesse an der Nutzung von Biomasse geführt1,2. Lignin, einer der drei Hauptbestandteile von Lignozellulose, hat besondere Aufmerksamkeit erhalten, da es als vielversprechende erneuerbare Quelle für aromatische Chemikalien gilt3,4,5,6. Bisher wurden zahlreiche Anstrengungen unternommen, um die CO- und CC-Bindungen in Lignin kontrollierbar zu spalten, um Aromaten mit niedrigem Molekulargewicht durch Einführung von Wasserstoff oder Sauerstoff zu erhalten1,7,8. In jüngerer Zeit hat die Einführung von Heteroatomen wie Stickstoff während der Lignin-Depolymerisation, die zu heteroatomhaltigen Aromaten führt, große Aufmerksamkeit erhalten, da sie ein großes Potenzial zur Erweiterung des Produktportfolios und zur Verbesserung der Wirtschaftlichkeit der Ligninumwandlung bietet. Wichtig ist, dass N-heterocyclische aromatische Verbindungen eine Klasse wichtiger Vorläufer für Pharmazeutika, Farbstoffe und Wasserstoffspeichermaterialien darstellen9,10,11; Daher könnte die Produktion von aus Lignin gewonnenen N-haltigen Aromaten nachhaltige Wege für diese Mehrwertverbindungen bieten.

Die hochmoderne N-beteiligte Ligninumwandlung beschränkt sich auf die Herstellung N-haltiger Chemikalien aus Lignin-abgeleiteten Monomeren oder modifizierten Dimer-Modellverbindungen (Abb. 1)12,13,14,15,16,17,18 ,19,20,21,22. Beispielsweise liefert die durch Übergangsmetalle katalysierte Hydrogenolyse oder Oxidation von Lignin-β-O-4-Modellverbindungen Monophenole für nachfolgende Aminierungsprozesse unter Verwendung organischer oder anorganischer N-Quellen über einen oder mehrere Schritte, um verschiedene N-haltige Verbindungen herzustellen (Routen 1–3 in Abb. 1). In einem anderen Fall erfolgte die oxidative Modifikation von Lignin-β-O-4-Dimeren zu Ketonderivaten in Gegenwart von Oxidationsmitteln wie DDQ (2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon)23 und TEMPO (2). Es wurde auch berichtet, dass ,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidyloxy)24 und anschließende verschiedene Aminierungsverfahren N-haltige Aromaten erzeugen (Routen 4–6 in Abb. 1). Kurz gesagt, die bisher entwickelten Wege zur Umwandlung von β-O-4-Modellverbindungen, den am häufigsten vorkommenden Segmenten in Lignin, umfassen Hydrogenolyse oder oxidative Vorbehandlung. Externe Oxidationsmittel- oder Reduktionsmittelspezies sind in solchen mehrstufigen Prozessen unerlässlich. Darüber hinaus handelt es sich bei den meisten Produkten um monostickstoffhaltige Aromaten. Unsere jüngsten Fortschritte ermöglichen die Synthese von Benzylaminen aus β-O-4-Modellverbindungen, und die Machbarkeit der Herstellung von Benzylaminen aus Lignin wurde auch durch einen zweistufigen Prozess gezeigt25. Nach unserem besten Wissen gibt es aufgrund des äußerst komplizierten Reaktionswegs keine Literatur über die direkte Umwandlung von β-O-4-Modellverbindungen in aromatische heterocyclische Verbindungen mit mehreren Stickstoffatomen in Abwesenheit von Übergangsmetallkatalysatoren und externen Redoxreagenzien die inkompatible Katalyse für die CO-Bindungsspaltung, die CN-Bildung und den Aufbau aromatischer stickstoffheterocyclischer Ringe.

a Aminierung von Monophenolen nach Hydrogenolyse phenolischer β-O-4-Modellverbindungen; b Umwandlung der modifizierten β-O-4-Modellverbindung zur Herstellung N-haltiger Aromaten; c direkte Umwandlung der β-O-4-Modellverbindung ohne Übergangsmetalle zur Herstellung von Pyrimidinen.

Pyrimidine sind eine Art solcher N-haltigen heterozyklischen Verbindungen, die breite biologische (z. B. antibakterielle, antiallergische, Anti-HIV- und Antitumor-)Aktivitäten aufweisen26 und häufig zur Entwicklung neuer physiologisch und pharmakologisch aktiver Verbindungen27 verwendet werden. Daher hat der Aufbau eines Pyrimidinkerns umfangreiche Untersuchungen vorangetrieben. Umfangreiche Studien konzentrierten sich auf Amidinreaktionen mit Kopplungspartnern wie 1,3-Dicarbonylderivaten, α,β-ungesättigten Ketonen, Alkinonen, 1,2,3-Triazinen28 und Alkoholen in Gegenwart metallorganischer Katalysatoren auf Basis von Ir29, Ru30, Re31, Mn32,33 und Ni34. Die meisten der bisher beschriebenen Methoden leiden jedoch unter der Verwendung von Übergangsmetallkatalysatoren und -additiven, mit komplizierten Liganden und der Verwendung nicht erneuerbarer Substrate. Aufgrund des funktionalisierten aromatischen Gerüsts von Pyrimidinen in der Struktur würden die reichlich vorhandenen erneuerbaren Ligninressourcen als ausgezeichnete, kohlenstoffneutrale Ausgangsmaterialien für die Entwicklung nachhaltiger Wege zu Pyrimidinen dienen, die auch vielversprechend wären, um die Nachfrage nach grüner Chemie für die Umwelt zu erfüllen .

In dieser Arbeit wird basierend auf den oben aufgeführten Punkten die Entwicklung einer robusten Methodik für die Eintopf-Pyrimidinsynthese aus Lignin-β-O-4-Modellverbindungen beschrieben (Abb. 1). Der beschriebene Weg wird durch NaOH in Abwesenheit von Übergangsmetallkatalysatoren oder externen Oxidations-/Reduktionsmitteln vermittelt. Es kombiniert hochgradig gekoppelte Mehrschrittreaktionen, einschließlich selektiver CO-Bindungsspaltung, Aldolkondensation, CC/CN-Bindungsbildung und dehydrierender Aromatisierung. Somit bietet es die Möglichkeit, Pyrimidine aus erneuerbaren Rohstoffen herzustellen, was weitere Bemühungen zur Erkundung der reichlich vorhandenen Ligninressourcen für den Aufbau N-haltiger aromatischer heterozyklischer Verbindungen fördern könnte.

Lignin-β-O-4-Verknüpfungen machen einen überwiegenden Teil aller Verknüpfungen zwischen den Primäreinheiten aus. Das erfolgreiche Aufbrechen von β-O-4-Einheiten in Modellverbindungen sollte als Leitfaden für die Depolymerisation von realistischem Lignin dienen. Daher wurde zunächst eine typische Lignin-β-O-4-Modellverbindung 1a, begleitet von Benzamidinhydrochlorid (2a) und Benzylalkohol (3a), zur Synthese von 2,4,6-Triphenylpyrimidin 4a eingesetzt (Abb. 2, Eintrag 1 und). Ergänzungstabelle 1). Wir fanden heraus, dass die Anwesenheit einer Base bei dieser Reaktion eine entscheidende Rolle spielte. In Abwesenheit einer Base fand die Reaktion nicht statt (Ergänzungstabelle 1, Eintrag 1). Während sich NaOH im krassen Gegensatz zu KOH, Natrium-tert-butoxid (t-BuOK), Cs2CO3 und CH3CH2ONa als die effizienteste Base erwies (Ergänzungstabelle 1, Einträge 2–6). Nach dem Screening der Reaktionsparameter, einschließlich Lösungsmittel, Basenbeladung, Reaktionstemperatur und Zeit (Ergänzungstabellen 1–3 und Ergänzungsabbildung 3), wurde die optimierte Bedingung identifiziert, die zu einer Gaschromatographie-Ausbeute (GC) von 95 % (93 % isolierte Ausbeute) führte ) von 4a basierend auf der Menge an 2a, zusammen mit einer GC-Ausbeute von 99 % (95 % isolierte Ausbeute) von Guajakol 5a (Abb. 2, Eintrag 1). In diesem Fall werden 40,4 Gew.-% 1a in die 4a-Bildung einbezogen (einen detaillierten Berechnungsprozess finden Sie in der ergänzenden Abbildung 2). Nach der Reaktion kann das Lösungsmittel tert-Amylalkohol leicht aus der Reaktionsmischung zur Wiederverwertung abdestilliert werden, da der Siedepunkt von tert-Amylalkohol (101,8 °C) viel niedriger ist als der aller Reaktanten (z. B. 1a: 398 °C). C; 2a: 208 °C; 3a: 205 °C) und die Produkte (4a: 330 °C; 5a: 205 °C). Darüber hinaus kann die Reaktion bei einer höheren Substratkonzentration durchgeführt werden (Ergänzungstabelle 1, Eintrag 16), allerdings verringerten sich die Ausbeuten der Zielprodukte aufgrund schwerwiegenderer Nebenreaktionen. Daher ermöglicht unsere Strategie nicht nur den Zugang zu einem Pyrimidinprodukt in hoher isolierter Ausbeute, sondern ermöglicht auch die Koproduktion von isoliertem Guajakol in ausgezeichneter Ausbeute, was die Atomökonomie deutlich erhöht.

Bedingungen: 1 (0,4 mmol), 2a (0,2 mmol), 3a (0,4 mmol), NaOH (1,6 mmol) und tert-Amylalkohol (Abkürzung: t-AmOH, 4,0 ml) wurden an der Luft bei 110 °C gemischt , Reaktionszeit (t) = 20 h; Sofern nicht anders angegeben, wurden die Erträge von 4 und 5 auf der Grundlage der Menge von 2a bzw. 1 berechnet. aIsolierte molare Ausbeute; Die molare Ausbeute von bGC wurde durch GC-FID unter Verwendung von Mesitylen als internem Standard bestimmt.

Um die Allgemeingültigkeit dieses Protokolls zu untersuchen, wurde die Aktivität verschiedener Lignin-β-O-4-Modellsubstrate untersucht. Substrate mit unterschiedlichen funktionellen Gruppen am Arylring (Abb. 2) kommen als Fragmente in verschiedenen Ligninen vor1. Unter optimierten Bedingungen wurden alle β-O-4-Modellverbindungen vollständig verbraucht, um die entsprechenden Pyrimidine und Monophenole zu ergeben. Die Reaktion von 2a und 3a mit den β-O-4-Modellverbindungen 1a–1f, die an beiden Arylringen Methoxygruppen tragen, ergab mäßige bis ausgezeichnete isolierte Ausbeuten der Pyrimidinprodukte 4a (74–93 %) oder 4b (64–90 %) zusammen mit Phenolderivaten 5a–5c (68–99 %) (Abb. 2, Einträge 1–6), was darauf hinweist, dass die Bildung von Pyrimidin-Heterozyklen mit der selektiven CO-Bindungsspaltung und dem Aufbau von CC/CN-Bindungen in einem Eintopfverfahren einherging. Eine Methoxylgruppe am O-terminalen Arylring zeigte einen positiven Einfluss auf die Reaktionseffizienz (90–93 %) (Abb. 2, Einträge 1 und 4) im Vergleich zu einer Methoxylgruppe ohne funktionelle Gruppe (64–75 %) (Abb. 2, Einträge 2 und 5) und 2,5-Dimethoxysubstituenten (74 %) (Abb. 2, Einträge 3 und 6), während die Methoxylsubstitution am C-terminalen Arylring nur geringe Auswirkungen auf die Produktausbeute hatte. Insbesondere die hochsubstituierte β-O-4-Modellverbindung 1g mit γ-OH-Funktionalität wurde ebenfalls toleriert und lieferte problemlos das Zielprodukt 4c in 38 % Ausbeute (Abb. 2, Eintrag 7), obwohl es eine kompliziertere Struktur aufweist und höhere Mengen enthält sterische Hinderung im Vergleich zu 1a–1f. Basierend auf den oben beschriebenen Ergebnissen kann gefolgert werden, dass dieses Protokoll zur erfolgreichen Spaltung verschiedener β-O-4-Modellverbindungen und zur Synthese von Pyrimidinen mit guten bis hervorragenden Ausbeuten in einem Eintopfverfahren führt, was somit Folgendes liefert eine Chance für die Nutzung von Lignin zur Herstellung hochwertiger N-heterozyklischer Verbindungen.

Dieses Reaktionssystem hat sich nicht nur für eine Vielzahl von Amidinhydrochloriden, sondern auch für ein breites Spektrum primärer Alkohole als wirksam erwiesen. Wie in Abb. 3 gezeigt, wurden acht Amidinhydrochloride 2 erfolgreich in der Transformation eingesetzt und die Ausbeuten der entsprechenden Pyrimidinprodukte (4d–4h, 80–94 %) aus Arylamidinhydrochloriden (Abb. 3, Einträge 1–5) waren relativ höher als die von aliphatischem Amidinhydrochlorid (Abb. 3, Eintrag 7, 4j-Ausbeute 64 %). Die geringe Ausbeute an Pyrimidin 4j ist wahrscheinlich auf einen negativen elektronischen Effekt des Ethylamin-Rückgrats zurückzuführen. Insbesondere Guanidinhydrochlorid zeigte auch unter Standardbedingungen eine hohe Reaktivität und ergab 4i in 83 % Ausbeute (Abb. 3, Eintrag 6). Darüber hinaus zeigen die Einträge 1–5 in Abb. 3, dass die Substituenten an den Arylringen von Arylamidinhydrochloriden offensichtlich keinen Einfluss auf die Reaktionseffizienz haben, unabhängig von der Anwesenheit elektronenschiebender Substituenten (-CH3, -OCH3) oder elektronen- abziehende Substituenten (-Cl, -F). Eine breite Palette primärer Alkohole 3 wurde ebenfalls getestet (Einträge 8–12 in Abb. 3). Alle Reaktionen verliefen recht gut und ergaben 71–92 % der Pyrimidine 4k–4o. Bemerkenswert ist, dass zwei primäre Heteroarylalkohole die gleichen Reaktionen eingingen und hohe Ausbeuten an 4n (80 %) bzw. 4o (71 %) lieferten (Einträge 11–12). Daher legen die obigen Ergebnisse nahe, dass ein solches Originalprotokoll für die Synthese von Biopyrimidinen aus dem Lignin-β-O-4-Segment eine große Vielseitigkeit für alle drei Reaktionskomponenten aufweist. Verschiedene Lignin-Modellverbindungen, Amidinhydrochloride und primäre Alkohole mit unterschiedlichen funktionellen Gruppen sind bei der Umwandlung wirksam und stellen einen interessanten Durchbruch für die Funktionalisierung von Ligninprodukten dar.

Bedingungen: 1a (0,4 mmol), 2 (0,2 mmol), 3 (0,4 mmol), NaOH (1,6 mmol), tert-Amylalkohol (Abkürzung: t-AmOH, 4,0 ml) wurden an der Luft bei 110 °C gemischt, t = 20 h; Die Ausbeuten von 4 und 5a wurden basierend auf der Menge von 2 bzw. 1a berechnet. aIsolierte molare Ausbeute; Die molare Ausbeute von bGC wurde durch GC-FID unter Verwendung von Mesitylen als internem Standard bestimmt.

Um die Kompatibilität des Reaktionssystems weiter zu bestimmen, wurde ein β-O-4-Polymer hergestellt, das natürliches Lignin nachahmt, und als Substrat für die Synthese des Pyrimidinderivats verwendet. Die direkte Umwandlung des β-O-4-Polymers in Pyrimidin im Eintopfverfahren gelang jedoch nicht, da die reaktive OH-Gruppe in der para-Position des β-O-4-Polymers leicht mit NaOH reagierte, um das Natriumphenolatsalz zu erzeugen Unter der Basenumgebung wurde ein alternativer dreistufiger Prozess bestehend aus unserer Schlüsselreaktion entwickelt, der eine Gesamtausbeute an Pyrimidinderivat 4p auf Basis des β-O-4-Polymers von 66 % erzielte (ergänzende Abbildung 1). Zuerst führte die durch einen zweikernigen Rhodiumkomplex katalysierte milde Depolymerisation des β-O-4-Polymers zu 4-Hydroxyacetophenon (Verbindung I) in 75 % isolierter Ausbeute, dann reagierte 4-Hydroxyacetophenon mit Benzylbromid in Gegenwart von K2CO3, um 1-(4) zu ergeben -(Benzyloxy)phenyl)ethan-1-on (Verbindung II) in 95 % isolierter Ausbeute, das anschließend mit Benzamidinhydrochlorid und Benzylalkohol reagierte und erfolgreich das Pyrimidinderivat 4p in 92 % isolierter Ausbeute lieferte (66 Gew.-% Ausbeute bezogen auf das Polymer) .

Um Einblick in den Reaktionsmechanismus zu gewinnen, wurden mehrere Kontrollexperimente durchgeführt, um mögliche Reaktionszwischenprodukte zu identifizieren. Erstens ergab die Behandlung von 1a allein unter ansonsten identischen Bedingungen 71 % Acetophenon 6 und 82 % Guajakol 5a innerhalb von 1 Stunde (Reaktion 1 in Abb. 4a), was darauf hindeutet, dass die basenkatalysierte CO-Spaltung von 1a der erste Reaktionsschritt sein könnte35. Diese Annahme wurde durch die Dreikomponentenreaktion unter Verwendung der Verbindungen 6, 2a und 3a als Substrate (Reaktion 2 in Abb. 4a) bestätigt, die eine ähnliche Ausbeute an 4a (99 %) wie in Abb. 2, Eintrag 1 lieferte. Daher erleichtert NaOH im gesamten Reaktionsprozess die Spaltung von β-O-4-Modellverbindungen, um 6 als wichtiges Zwischenprodukt für nachfolgende Reaktionen freizusetzen. Wenn darüber hinaus Benzylalkohol 3a (Abb. 2, Eintrag 1) durch Benzaldehyd 7 als Substrat ersetzt wurde, lieferte die entsprechende Reaktion (Reaktion 3 in Abb. 4a) auch 4a in 82 % Ausbeute, was auf eine Dehydrierung von 3a zum entsprechenden hindeutet Aldehyd 7 ist ein weiterer Voraussetzungsschritt unter basischen Bedingungen für die Umwandlung36. Ein zusätzliches Experiment mit 6, 2a und 7 als Substraten (Reaktion 4 in Abb. 4a) liefert einen direkten Beweis, indem es zeigt, dass das gewünschte Produkt 4a in einer hohen Ausbeute von 99 % erhalten wird. Es ist bekannt, dass unter basischen Bedingungen leicht eine Kreuzaldolkondensation zwischen Aldehyd und Keton stattfindet37. Wir gingen daher davon aus, dass eine Aldolkondensation zwischen 6 und 7 stattfinden würde, um Chalkon (Verbindung 8 in Abb. 4a) als Zwischenprodukt zu erzeugen, das weiter mit 2a reagieren würde, um das Zielprodukt 2,4,6-Triphenylpyrimidin 4a zu bilden. Diese Annahme wurde durch eine andere Reaktion unter Verwendung von 8 und 2a als Substraten gestützt, die 4a in 59 % Ausbeute lieferte (Reaktion 5 in Abb. 4a). Auf der Grundlage der obigen Ergebnisse kann ein vorläufiger mehrstufiger, aufeinanderfolgender Weg vorgeschlagen werden: Die Umwandlung beginnt mit der Spaltung der CO-Bindung in der Lignin-β-O-4-Modellverbindung 1a zur Freisetzung von 6, begleitet von der Dehydrierung von 3a zu 7. Dann durchlaufen 6 und 7 eine Kreuzaldolkondensation, um das Zwischenprodukt 8 zu ergeben, das anschließend mit 2a reagiert, um über eine Cyclisierungsreaktion das sechsgliedrige Ringzwischenprodukt 9 zu bilden. Abschließend wird 9 einer intramolekularen dehydrierenden Aromatisierung unterzogen, um 4a zu ergeben (Abb. 4b). Es ist erwähnenswert, dass NaOH in jedem Schritt eine wichtige Rolle spielt, nämlich. selektive CO-Bindungsspaltung, Kreuzaldolkondensation, Dehydrierung und dehydrierende Aromatisierung der gesamten Transformation, und es ist kein anderer Katalysator erforderlich, wie durch die unten beschriebene DFT-Berechnung weiter unterstützt.

a Kontrollexperimente und b der vorgeschlagene Weg.

Um einen Einblick in die Rolle von NaOH zu erhalten und den zugrunde liegenden Mechanismus weiter aufzudecken, wurden DFT-Rechnungen durchgeführt. In Anbetracht der Tatsache, dass ein polares Lösungsmittel tert-Amylalkohol (t-AmOH) verwendet wurde und Natriumionen in der Reaktionslösung vorhanden sind, wurde bei DFT-Berechnungen eine durch Natriumhydroxid anstelle von Zundel-Anionen38 oder Hydroxidionen39 vermittelte Reaktion vorgeschlagen (Abb. 5). Tatsächlich kann Natriumhydroxid entweder die Cα-H-Bindung entlang Weg A oder die OH-Bindung der CαH-OH-Einheit entlang Weg B deprotonieren, um die entsprechenden Zwischenprodukte A2 bzw. B2 zu bilden, ausgehend von der β-O-4-Modellverbindung 1a ( Abb. 5a). Für die Spaltung der Cα-H-Bindung erzeugt A2 über einen Protonentransferschritt 5a und A4; Auf dem anderen möglichen Weg über die Spaltung der OH-Bindung führt B2 eine Kaskadenreaktion aus Epoxidierung, Ringspaltung und Dehydratisierung durch, um A4 zu bilden (B2→B3→5a+B5→B7→A4), das durch Base katalysiert weiter zu Acetophenon 6 tautomerisiert. Diese Berechnungsergebnisse deuten darauf hin, dass die Cα-H-Bindung und die Cβ-O-Bindung gleichzeitig über den durch Natriumhydroxid aktivierten Übergangszustand (TS) TSA1-2 aufgebrochen würden (Abb. 5b, Pfad A). Die freie Energiebarriere für diesen CH/CO-Aktivierungsschritt wird mit 25,2 kcal/mol berechnet. Das Natriumion könnte das β-O-Atom polarisieren, um zu einer Spaltung der Cβ-O-Bindung zu führen (Pfade E und F in der ergänzenden Abbildung 22), was weiter verdeutlicht, dass ein Natriumion bei dieser Reaktion eine entscheidende Rolle spielt. Anschließend wird das Proton der Enol-Einheit von A2 per Protonentransfer auf die Phenol-Einheit übertragen, mit einer freien Energiebarriere von 3,7 kcal/mol. A3 setzt Phenol frei, um A4 zu produzieren. Das Proton aus der Wassereinheit von A4 wird über TSA4-5 erneut auf das Enol-Ion übertragen, um die Keto-Enol-Tautomerie mit einer freien Energiebarriere von 10,2 kcal/mol zu vervollständigen. Offensichtlich kann das Zwischenprodukt 6 leicht entlang des Wegs A erzeugt werden, und der CH-Aktivierungsschritt ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt im Prozess von der β-O-4-Modellverbindung 1a zu 6. Im Vergleich zu Weg A ist die berechnete Energiebarriere der Epoxidierung Schritt von B2 zu B3 in Weg B beträgt 29,3 kcal/mol (Abb. 5c, Weg B), und der für den CH-Aktivierungsschritt von B5 zu Enol A4 beträgt 34,3 kcal/mol. Somit ist Weg A für die Cβ-O-Bindungsspaltung von 1a (A1→A2→5a+A4) viel günstiger als Weg B (B1→B2→B3→5a+B5→B7→A4).

a Vorgeschlagene zwei Wege. b Rechnerische Analyse von Pfad A (Einheit: kcal/mol). c Rechnerische Analyse von Pfad B (Einheit: kcal/mol).

Der Erfolg dieser mehrstufigen Eintopfreaktion zur Pyrimidinsynthese wird durch zwei Dehydrierungsschritte bestimmt (Abb. 6 und 7): die Dehydrierung von Benzylalkohol 3a zu Benzaldehyd 7 und die dehydrierende Aromatisierung von 9 zu 4a.

Verwendung von O2 in der Luft als Wasserstoffakzeptor (Weg C), Acetophenon 6 als Wasserstoffakzeptor (Weg C-AP) und über den wasserstoffakzeptorfreien Weg (Weg CB) (Einheit: kcal/mol).

Verwendung von O2 in der Luft als Wasserstoffakzeptor (Weg D), Acetophenon 6 als Wasserstoffakzeptor (Weg D-AP) und über einen wasserstoffakzeptorfreien Weg (Weg DB) (Einheit: kcal/mol).

Da die oben genannten Dehydrierungen basenunterstützt sind40, war unklar, ob bei diesem Prozess ein Wasserstoffakzeptor zum Einsatz kommt oder nicht. Daher wurde ein Kontrollexperiment unter Argonatmosphäre durchgeführt, das zu einer viel geringeren 4a-Ausbeute (68 %, Reaktion 6 in Abb. 4a) im Vergleich zu der an Luft (99 %, Reaktion 2 in Abb. 4a) führte, was dies verdeutlicht Sauerstoff in der Luft fungierte bei der Reaktion als Wasserstoffakzeptor. Es sollte auch beachtet werden, dass 1-Phenylethanol nachgewiesen wurde, was darauf hindeutet, dass Zwischenprodukt 6 (Acetophenon) als weiterer Wasserstoffakzeptor fungierte. Mit dem Ziel, diese Vermutung zu verifizieren und den Dehydrierungsmechanismus besser zu verstehen, wurden weitere DFT-Rechnungen durchgeführt. Die in Abb. 6 zusammengefassten Ergebnisse zeigen, dass Benzylalkohol 3a über TSC1-2 mit Natriumhydroxid reagiert und C2 mit einer Energiebarriere von 0,2 kcal/mol erzeugt. Im Weg C, bei dem O2 als Wasserstoffakzeptor verwendet wird, interagiert C2 mit O2, um C3 zu bilden, gefolgt von der Dehydrierung von C3. Die Energiebarriere für den Dehydrierungsschritt über TSC3-4 beträgt 10,8 kcal/mol. Und im Pfad C-AP unter Verwendung von Acetophenon 6 als Wasserstoffakzeptor beträgt die Energiebarriere der Dehydrierung über TSC3-4-AP 17,5 kcal/mol. Dies steht im Einklang mit der experimentellen Beobachtung in Reaktion 2, Abb. 4a. Darüber hinaus wurde auch der akzeptorfreie Dehydrierungsweg unter den gleichen Bedingungen berechnet, was zwei Möglichkeiten ergibt. Wie in Abb. 6 und der ergänzenden Abb. 23 dargestellt, würde die Energiebarriere über TSC2-3-B1 für die akzeptorfreie Dehydrierung 34,4 kcal/mol betragen, was höher ist als in Pfad C. Darüber hinaus legen die Versuchsergebnisse dies weiter nahe Während der Reaktion wurde kein Wasserstoff nachgewiesen. Durch die Kombination der DFT-Rechnung und der experimentellen Ergebnisse kann geschlussfolgert werden, dass bei der Dehydrierung von Benzylalkohol keine akzeptorfreie Dehydrierung stattgefunden hat.

In ähnlicher Weise wurde auch die Dehydrierung des Zwischenprodukts 9 unter Verwendung von O2 in der Luft (Weg D) und 6 (Weg D-AP) als Wasserstoffakzeptoren untersucht. Zum Vergleich wurde auch ein akzeptorfreier Dehydrierungsweg (Pfad DB) mittels DFT-Rechnung untersucht. Wie in Abb. 7 gezeigt, reagiert 9 zunächst mit Natriumhydroxid über TSD1-2, um D2 zu erzeugen. Dann folgt D2 dem Weg DB, um Pyrimidin 4a in Abwesenheit eines Wasserstoffakzeptors mit einer Energiebarriere von 30,1 kcal/mol zu erzeugen. Alternativ geht D2 durch D3 und D4 und bildet in Gegenwart von Luft 4a mit einer viel niedrigeren Energiebarriere von 3,2 kcal/mol, die niedriger ist als die des Pfades D-AP aus D3-AP und D4-AP (13,0 kcal/mol). mol) und H2 wird während der Reaktion nicht nachgewiesen. Offenbar handelt es sich auch beim Weg von 9 zu 4a nicht um eine akzeptorfreie Dehydrierungsreaktion. Die in den Abbildungen zusammengefassten DFT-Ergebnisse. Die Abbildungen 6 und 7 veranschaulichen, dass O2 in der Luft als Wasserstoffakzeptor für die Dehydrierung von Benzylalkohol 3a zu 7 und 9 zu 4a fungiert. Darüber hinaus könnte das Nebenprodukt NaOOH in Weg C und Weg D 3a oder 9 oxidieren, um zwei NaOH-Moleküle freizusetzen (ergänzende Abbildung 24).

Die potenzielle Anwendung dieses Protokolls wird durch die Herstellung pharmazeutischer Zwischenprodukte, nämlich Meridianin-Derivate, weiter hervorgehoben. Meridianin-Derivate sind eine wichtige Klasse natürlicher Meeresalkaloide, die einzigartige Bioaktivitäten aufweisen, wie z. B. eine hohe Antitumoraktivität, und daher in der pharmazeutischen Industrie weit verbreitet sind41,42. Typischerweise werden Meridianin-Derivate entweder durch eine mehrstufige Kondensation substituierter Indole mit Guanidinen42,43,44 oder durch eine Suzuki-Kupplungsreaktion zwischen Indolylboronaten und Halopyrimidinen über Palladiumkatalysatoren45 synthetisiert. Basierend auf dem oben beschriebenen Weg für biobasierte Pyrimidine haben wir hier ein interessantes Protokoll erstellt, das die Produktion von Meridianin-Derivaten ausgehend von einer Lignin-β-O-4-Modellverbindung über einen zweistufigen Prozess ermöglicht (Abb. 8). Zunächst wurde Zwischenprodukt 10 in 69 % Ausbeute nach Isolierung durch Behandlung der β-O-4-Modellverbindung 1d, Guanidinhydrochlorid 2 g, mit (1-Benzyl-1H-indol-3-yl)methanol 3 g hergestellt. Anschließend lieferte die Debenzylierung von 10 mit t-BuOK/DMSO unter einer Sauerstoffatmosphäre erfolgreich das Meridianin-Analogon 11 in 70 % Ausbeute (21,5 Gew.-% basierend auf der Lignin-Modellverbindung 1d, ergänzende Abbildung 2). Eine derart einfache Methode erfordert keinen Übergangsmetallkatalysator und stellt somit eine kostengünstige Alternative zur Synthese von Meridianinderivaten mit Mehrwert dar.

Schritt eins: Synthese von Verbindung 10 aus einer Mischung 1d, 2g und 3g nach diesem Protokoll; Schritt zwei: Debenzylierung von 10 in Gegenwart von t-BuOK/DMSO unter einer Sauerstoffatmosphäre, um das Meridianin-Derivat 11 zu ergeben.

Zusammenfassend haben wir eine effiziente Synthese funktionalisierter Pyrimidine durch Mehrkomponentenreaktion von Lignin-β-O-4-Modellverbindungen mit Amidinhydrochloriden und primären Alkoholen unter übergangsmetallfreien Bedingungen gezeigt. Ein hochgradig gekoppelter Kaskadenprozess, der die Spaltung von CO-Bindungen, die Dehydrierung von Alkoholen, die Aldolkondensation und die dehydrierende Aromatisierungsreaktion umfasst, wurde etabliert, um selektiv ein breites Spektrum an alkylierten und arylierten heterocyclischen Pyrimidinen in einem Eintopfverfahren zu liefern. Die Methodik kann auch zum Aufbau von Meridianin-Derivaten angewendet werden, was die Anwendbarkeit dieses Protokolls für die Synthese von Arzneimitteln unterstreicht. Dieses Protokoll ebnet den Weg für die Anwendung von Lignin, schafft eine Brücke zwischen erneuerbarer Biomasse und pharmazeutischer Synthese und treibt die Eintopfumwandlung von Lignin in pharmazeutische Mehrwertmoleküle voran. Weitere Untersuchungen zu nativem Lignin sind im Gange.

Lignin-Modellverbindung (0,4 mmol), der primäre Alkohol (0,4 mmol), Benzamidinhydrochlorid (0,2 mmol), NaOH (1,6 mmol), interner Standard Mesitylen (8 mg) und t-AmOH (4 ml) wurden unter Druck gesetzt Röhrchen (35 ml). Die Mischung wurde verschlossen und 20 Stunden lang auf 110 °C erhitzt. Nach der Reaktion wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und der Mischung Ethylacetat (6 ml) zugesetzt. Anschließend wurde die wässrige Lösung mit Salzsäure (2 M) auf pH = 1 angesäuert. Die organische Phase wurde mittels GC-FID analysiert, um die Ausbeute an Phenolderivaten zu bestimmen. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und die Rohprodukte durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Petrolether/Ethylacetat (9:1) gereinigt, um die gewünschten Produkte zu erhalten.

In dieser Arbeit wurde die Funktion ωB97X-D46 für die DFT-Berechnung verwendet, die die Dispersionskorrektur berücksichtigte. Und die Pople-Typ-Triple-ζ-Split-Valence-Basissätze 6–311+G(d,p) werden für die Optimierung aller Strukturen verwendet. Der Solvatisierungseffekt von tert-Amylalkohol (ε = 5,78) wurde durch den SMD47-Kontinuumslösungsmittelmodus simuliert. Die kartesischen Koordinaten aller optimierten Strukturen sind in den Hintergrundinformationen angegeben. Die Berechnungen wurden mit dem Programm Gaussian 0948 durchgeführt. Alle Übergangszustände wurden mit nur einer imaginären Frequenz bestätigt, die mit intrinsischen Reaktionskoordinaten49-Berechnungen integriert wurde. Alle oben diskutierten Energien sind freie Gibbs-Energien, berechnet bei 298,15 K. Weitere Informationen zu den DFT-Berechnungen finden Sie in den Zusatzinformationen 1.5 und den Zusatzdaten 1–3.

Die Daten, die die Ergebnisse dieser Studie stützen, sind im Artikel, in den Zusatzinformationen und in den Zusatzdaten 1–3 verfügbar. Alle anderen relevanten Daten sind auf begründete Anfrage auch bei den Autoren erhältlich.

Li, C., Zhao, X., Wang, A., Huber, GW & Zhang, T. Katalytische Umwandlung von Lignin für die Produktion von Chemikalien und Kraftstoffen. Chem. Rev. 115, 11559–11624 (2015).

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Unterstützung durch das National Key R&D Program of China (2019YFC1905300), die National Natural Science Foundation of China (22078317, 22108272, 22073005, 21721004, 21690083), das Strategic Priority Research Program der Chinese Academy of Sciences (XDB17020100) und das Royal 2017 Wir danken für den Society International Collaboration Award (IC170044).

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Bo Zhang, Tenglong Guo, Zhewei Li.

CAS Key Laboratory of Science and Technology on Applied Catalysis, Dalian Institute of Chemical Physics, Chinesische Akademie der Wissenschaften, Dalian, 116023, China

Bo Zhang, Tenglong Guo, Jian Zhang, Dezhu Xu, Tao Zhang und Changzhi Li

State Key Laboratory of Chemical Resource Engineering, Institute of Computational Chemistry, College of Chemistry, Beijing University of Chemical Technology, Peking, 100029, China

Zhewei Li & Ming Lei

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Fritz E. Kühn

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Zongbao K. Zhao

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Jianliang Xiao

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CL und TZ konzipierten die Studie und leiteten das Projekt; BZ und TG haben die Experimente entworfen und durchgeführt; ZL und ML führten die DFT-Berechnung durch. BZ, CL und TZ haben das Manuskript geschrieben. FEK, ZKZ, JZ, DX und JX haben das Manuskript verbessert. Alle Autoren diskutierten die Ergebnisse und kommentierten das Manuskript.

Korrespondenz mit Changzhi Li.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Nature Communications dankt Nanda Kishore und den anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit. Peer-Reviewer-Berichte sind verfügbar.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Zhang, B., Guo, T., Li, Z. et al. Übergangsmetallfreie Synthese von Pyrimidinen aus Lignin-β-O-4-Segmenten über eine Eintopf-Mehrkomponentenreaktion. Nat Commun 13, 3365 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-30815-5

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Eingegangen: 22. September 2021

Angenommen: 16. Mai 2022

Veröffentlicht: 11. Juni 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-30815-5

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